癌症三大祸首:NF-kB、发炎性巨噬细胞、干细胞
添加时间:2023-08-25 15:51 浏览:54
1、大魔神癌细胞的启动关键:NF-kB
细胞核发炎因子NF-kB是癌症最重要的发炎基因开关,它会启动癌细胞与发炎性细胞产生各种发炎因子,引爆发炎,促使癌细胞增生、存活、恶化与转移。尽管肿瘤(或脂肪)中的巨噬细胞会引起发炎,进而促使肿瘤(脂肪)增长,不过癌细胞才是主控战局的大魔神,它们会透过细胞核发炎因子NF-kB,启动巨噬细胞的发炎与癌细胞恶化基因;巨噬细胞反而只是被癌细胞差遣利用的打手。
癌细胞的启动关键NF-kB→启动巨噬细胞→发炎→癌症恶化
几乎所有的细胞都有NF-kB,但是NF-kB在细胞质内通常处于不活化状态;但压力或有害刺激出现时,会促使NF-kB立即移动至细胞核而被活化,启动发炎或压力基因(这也是维持正常免疫所需)。不幸的是,大部分常见癌症都有NF-kB过度持续活化的状况,造成癌细胞处于激动或发炎状态。
在癌病变前的细胞中,有很多状况都会活化NF-kB,包括致癌物或化学诱导剂、活性氧、辐射线(紫外线)与基因受损、活化的致癌基因、失去活性的抗癌基因、缺氧、发炎性细胞激素。其它诸如细菌产物(脂多醣)、病毒(B型肝炎病毒、EB病毒会分别引起肝癌、鼻咽癌)也会活化NF-kB。
利用天然解药抗癌,避免致癌刺激物
多种刺激物会活化发炎基因开关NF-kB(细胞核发炎因子),引起发炎而导致肿瘤的产生与恶化;不少天然解药则能强力抑制NF-kB,促进抗癌效果。
▉ 一旦NF-kB被活化,产生的影响包括:
1、促进细胞癌化;
2、促进肿瘤发炎或免疫反应;
3、促进细胞增殖;
4、增强癌细胞抗凋亡;
5、促进肿瘤血管生成;
6、促进癌细胞侵袭与转移。
这些恶性特质,使癌细胞有如获得魔力加持,难以驯服控制。
然而只要能终止NF-kB的发炎活性,多数癌细胞会变得可驯服。因此探讨如何控制NF-kB与发炎是本书的重要煮粥,也是抗癌最重要的标靶之一。目前有不少制药公司正持续研究抗NF-kB的药物,用以治疗癌症或发炎性慢性病。
好消息是,不少食物中的天然成分就能强力抑制NF-kB,促进抗癌效果,而且根据数千年长久使用的经验,这些食物是相当安全的。例如大蒜切碎后的大蒜素与二烯丙基一硫醚、白桦菇与白桦树皮的白桦脂酸、姜黄素、黑胡椒的胡椒素、绿茶的儿茶素、莓浆果类的鞣花酸、黑豆的金雀异黄酮素、姜的姜辣素、甘草酸、茄红素、干橘皮的川陈皮素、葡萄皮的白藜芦醇。
因此看来本书之后,癌症病患应可了解,大可不必等神奇抗癌新药上市,事实上诸多抗癌的仙丹妙方在生活中随处可得,只要你善加利用,必然受益非线。
2、导致肿瘤恶化的恶棍:发炎性巨噬细胞
巨噬细胞是肿瘤内最多的发炎细胞,也是癌症发生与恶化的重要伙伴,是癌症负面指标。当肿瘤生长过快且扩大时,会产生部分缺氧区,而缺氧所诱发的缺氧诱导因子(HIF-1)会吸引巨噬细胞聚集在缺氧和坏死区周围导致发炎。
肿瘤长大→部分区域缺氧→诱发缺氧诱导因子→吸引巨噬细胞导致发炎
发炎时,癌细胞含有较高量活性氧,也会刺激巨噬细胞释放各种发炎激素(例如:肿瘤坏死因子TNF-α),进而活化发炎基因开关NF-kB,促使癌细胞增生抵抗凋亡。
▉ 发炎激素还会:
1、抑制抗癌免疫力,使淋巴球、巨噬细胞和自然杀手细胞的活性降低,使它们处于紊乱失衡的状态。
2、促进肿瘤内新血管增生,活化血管内皮细胞,进而吸引更多巨噬细胞。
3、阻挡癌细胞被免疫系统辨识与摧毁。
4、引发癌细胞侵袭和转移。
因此癌肿瘤基本上是个发炎组织,会透过NF-kB以开启巨噬细胞的发炎活力,进而抑制抗癌免疫力与促进癌症恶化,导致不良预后。
巨噬细胞在身体各部位有不同功能。血液中的单核细胞在胚胎发育过程中,会被吸引到各个组织,分化成具有特定功能的巨噬细胞,例如皮肤里的被称作朗格汉细胞,负责表层的免疫监视;在大脑分化成小胶质细胞,以支持神经元的存活于修复。
另外,当组织发生发炎或损伤时,单核细胞会被吸引到受损组织,并分化成巨噬细胞,接着依据损伤的性质,发展为不同表型与功能的巨噬细胞:
▉ 促进免疫的【M1型巨噬细胞】:巨噬细胞在抗癌干扰素INF-γ的诱导下,会发展为促进免疫的M1型巨噬细胞,产生促进免疫的激素、活性氧等,藉以抗菌或毒杀癌细胞。肿瘤的巨噬细胞若能表现出M1型特征,则癌细胞会被溶解,肿瘤因此呈现稳定或逐渐萎缩(抗癌的免疫机制胜过促癌的发炎)。这就是传统上被认为参与抗癌免疫的巨噬细胞。
▉ 抑制免疫的【M2型巨噬细胞】:巨噬细胞如果受到肿瘤内的缺氧、或免疫抑制因子影响,则会发展成M2型巨噬细胞,促进血管新生与癌细胞增生,还会抑制抗癌免疫力(抑制树突细胞、细胞毒性T淋巴球与自然杀手细胞)。
肿瘤的巨噬细胞是如何演化的?
在肿瘤初生阶段,巨噬细胞会参与抗癌免疫反应,或促癌的发炎机制。但是当癌细胞茁壮成癌肿瘤后,促癌的发炎机制就会主导往后病情发展;而且,不同形式的巨噬细胞会与肿瘤讯号互相调控,在癌症的发生、恶化、与癌转移的过程扮演不同的角色。
一开始血中的单核细胞会被肿瘤所分泌的趨化因子(例如,单核细胞趨化蛋白MCP-1)吸引,随后被肿瘤分泌的分化因子诱导为成熟型巨噬细胞。然而肿瘤内的缺氧状态与癌细胞所分泌的免疫抑制因子,会教育巨噬细胞成为M2型,让促癌的机制胜出。这些M2型巨噬细胞:
1、分泌免疫抑制因子,以抑制抗癌免疫力与刺激新血管生成。
2、分泌间白素IL-6,以抑制免疫力,促成癌干细胞对化疗、放疗产生抵抗性。
3、分泌多种生长因子,以促进血管新生与癌细胞生长。
4、分泌[组织基质分解酶]以破坏正常结构,让癌细胞扩散。
所以癌细胞会与M2型巨噬细胞合作,破坏原有的抗癌免疫力,还会活化癌干细胞,加速肿瘤的恶化。当进行至转移阶段,巨噬细胞会把目标器官的环境准备好,等待癌细胞转移过来;然后另一群巨噬细胞会促使癌细胞渗出血管,扎根与增生。
肿瘤的影响是全身性的,不只肿瘤内会发炎,其它远处器官也可能出现慢性发炎。例如,当小鼠的皮下被植入肿瘤(恶性黑色素瘤、肉瘤或大肠癌)后,正常器官的基因也可能出现损伤,尤其生长较快的胃肠道或皮肤伤得最重。这些受伤的组织通常含有较多巨噬细胞,并分泌多种(细胞发炎)激素,包括单核细胞趨化蛋白。因此会吸引更多巨噬细胞,加重发炎。
▉ 能将免疫抑制型的M2巨噬细胞驯化为M1抗癌型吗?目前研发中的策略包括:
1、利用抗体药物直接中和掉肿瘤分泌的单核细胞趨化蛋白,让肿瘤不再吸引单核细胞进来,因此有助转化M2型成为M1抗癌型。
2、利用人体原有的组氨酸醣蛋白(HRG),可驯化M2型成为M1型巨噬细胞,以增强自然杀手细胞的免疫力;组氨酸醣蛋白也能促进肿瘤血管正常化以提高化疗效果,同时促使免疫细胞顺畅也涌入肿瘤,以清除死亡中高端癌细胞。
但是上述两种策略都太遥远,缓不济急;也许调整饮食与生活方式,改善肿瘤内的缺氧与发炎状态,使癌细胞、NF-kB或巨噬细胞的威胁降低或不再分泌免疫抑制因子,才是驯化M2型为M1抗癌型的王道策略。
癌细胞与肥胖者的脂肪组织都是被发炎与巨噬细胞所诱导,造成癌细胞与脂肪细胞快速增生、恶化。后续我们会详细探讨同时採行消炎的饮食与生活型态,不仅能改善发炎,让抗癌免疫力得到喘息的机会,某些蔬果或植物成分或有氧运动还能启动癌细胞的自杀程式,促进癌细胞凋亡或缓解癌症恶化(甚至有助于减肥)。
3、癌症复原的元凶:癌干细胞
为什么癌症在根治手术、化疗与放射治疗后,还会复发?因为虽然癌细胞可被杀死,但还有一个比癌细胞更坏的恶棍:癌干细胞。
相对于较分化的普通癌细胞,癌干细胞比较原始(较少分化),具有高度恶性特征:能诱导新血管生成、具侵袭力与转移力;而且通常只有癌干细胞的转移,才可能在远端器官建立新的转移性肿瘤,因此只要少数癌细胞残存,就可能启动肿瘤复发与转移。
而促进癌干细胞增殖或恶性度的最关键要素,仍是缺氧和发炎。当科学家分别以1%(低氧组)与20%氧气(常氧组)培养普通癌细胞,6天后发现低氧组的癌干细胞数量是另一组的5倍;这表示癌干细胞会受到缺氧与发炎的刺激而增生,最终导致癌细胞对化疗产生抵抗力、侵袭、转移与复发。因此利用抗血管生成药以治疗癌症,可能会因为细胞缺氧而诱发癌干细胞,不得不小心。
癌干细胞通常处于休眠状态,它们有如与黑白两道交好的灰道人士,能呼风唤雨,却拥有低调、擅长伪装、互利共生的生存竞争优势,容易逃过化学或放射疗法的追杀,造成治疗后复发与转移。其特性如下:
▉ 低调不易发炎:传统的化疗、放疗大多是藉由提高活性氧,以引发癌细胞凋亡。然而癌干细胞具有超强的活性氧清除能力,能让其活性氧含量不易超过死亡临界点,因此可以抵抗化疗与放疗所引起的凋亡。
▉ 善于伪装:癌干细胞为了生存,必须能躲避先天性免疫细胞的攻击,例如常表现大量CD47蛋白,这是一种【不要吃我】的讯号,会抑制树突细胞吃癌细胞的能力。不少人类癌细胞也会表现CD47,其表达量是非癌细胞的3倍以上。而且癌细胞CD47表达量较高的病人也会较短命。
史丹佛大学医学院魏兹曼教授的团队已研发出对抗CD47的抗体,能逆转【不要吃我】讯号,帮助免疫系统摧毁肿瘤(包括乳癌、大肠癌、膀胱癌、摄护腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌和部分血癌)。在试验中,若对植入癌细胞的小鼠投以对抗CD47的抗体,能再度活化巨噬细胞的吞噬能力,对较小的肿瘤可达到治愈效果;对较大的肿瘤则可抑制其生长或转移。在某些案例中,肿瘤甚至完全消失,而且毒性很低。
▉ 互利共生:癌干细胞和发炎性细胞会互相支援、互利共生。以乳癌为例,乳癌细胞分泌的介白素IL-6,会吸引骨髓的间质干细胞移动到乳癌处;这些间质干细胞随后分泌CXCL7蛋白,以刺激乳癌肝细胞增生;IL-6和CXCL7也能引起发炎,促使癌症恶化。因此中断发炎的恶性循环,以阻断癌干细胞增生的廻路,是有效抗癌的必要原则。
癌干细胞低调、擅于伪装、互利共生等特质,可算是抗癌一大难题。因此千万别天真地以为剔除局部肿瘤,就可以轻易治疗癌症。就算癌症患者接受彻底、广泛的放射或化学治疗,临床上也看似已经痊愈,但癌干细胞就像潜藏的鬼魅,可能突然活跃起来,使你措手不及!
能抑制癌干细胞 的天然药物,除了上面提到能对抗CD47的抗体,事实上有些廉价的药物或安全的天然食品也能抑制癌干细胞,进而促进化疗效果,包括:降血糖药,绿茶的儿茶素、姜黄素与胡椒素、番茄的茄红素、黑豆的金雀异黄酮、葡萄皮的白藜芦醇或维生素D3等。这些成分都能调节癌干细胞的讯号传递,抑制NF-kB活性,使其恶性度降低。所以只要知道关键,难缠的癌干细胞就不再是难题了。
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